קיימות עדויות לחיי יהודים בעיר מילאנו כבר מהמאות הראשונות לספירה, בתקופה הרומית. כמה אבנים המשולבות בחומת הבזיליקה האמברוזית בעיר כנראה נלקחו מבית קברות יהודי עתיק באזור.  עם זאת, החיים היהודיים במילאנו, בהשוואה לערים אחרות באיטליה ובאירופה היו מצומצמים למדי במהלך הדורות. זו גם הסיבה שלמעשה לא קיים במילאנו "גטו" יהודי, פשוט משום שלא חיו בה יהודים.

במאה הרביעית לספירה

נהרס במילאנו בית הכנסת היהודי ב"הצתה" כביכול "בידי שמים", כפי שכתב בזמנו הבישוף אמברוסיוס. בית הכנסת נבנה מחדש ונהרס, שוב, בשנת 507 על ידי ההמון.  רק בסביבות המאה ה13, כאשר רבו הקהילות היהודיות בצפון איטליה, התאוששה מעט גם הקהילה במילאנו. בשנת 1320 שוב נגזר על היהודים גירוש מן העיר, אך בסוף המאה ה14 קיבלו מחדש היהודים זכויות בעיר מילאנו, וזכו להגנה של בית ספורצה – משפחת שליטי העיר המפורסמת. כאשר יזם האפיפיור פיוס ה2 החרמת רכוש של היהודים לצורך מסעי הצלב, מנע זאת פרנצ'סקו ספורצה בשנת 1459.

שלושים שנה מאוחר יותר ב1489, בימיו של לודביקו איל מורו גורשו היהודים שוב משטח הדוכסות. בהמשך הותר להם לשוב למילאנו לצורכי עסקים בלבד ולא להתגורר בה. רק  ב-1714 חודש היישוב היהודי בעיר, במקביל לסיפוח האזור לאוסטריה. באמצע המאה ה 19  מנה היישוב היהודי במילאנו כ 500 איש בלבד.

ב1848 השתתפו היהודים בהתקוממות האזור נגד השלטון הזר. היהודים קיבלו לבסוף זכויות אזרחיות מלאות במקביל לאיחוד איטליה ב1859 (הריסורג'ימנטו Risorgimento). מנקודה זו החלה הקהילה לגדול ולהתפתח מבחינה מספרית וכלכלית. היהודים, כמו בכל מקום בעולם היוו חלק משמעותי מהחיים הכלכליים, האמנותיים ואף הפוליטיים בעיר מילאנו ובאיטליה בכלל. כמה דוגמאות הן: לואיג'י לוצאטי, אשר בגיל 24 בלבד הקים את הבנק העממי של מילאנו (Banca Popolare di Milano), העיתונאי והמתרגם אמיליו טרבס היהודי ומרגריטה צרפתי, המאהבת המפורסמת והנציגה הפוליטית הבלתי רשמית של מוסוליני.

בשנת 1900 מנתה הקהילה כ 2000 איש. בשנה זו הוקם מחדש בית כנסת גדול בעיר.

בשנת 1931 מנו היהודים בעיר כבר כ 6500 איש.  לאחר עליית הנאצים לשלטון, הצטרפו פליטים יהודים מרחבי אירופה לקהילה במילאנו ולפני פרוץ מלחמת העולם השנייה מנו היהודים במילאנו כ 12000 איש. 800 יהודים מהקהילה במילאנו נשלחו למחנות הריכוז וההשמדה הישר מרציף 21 בתחנת הרכבת המרכזית במילאנו, יחד עם יהודים נוספים מצפון איטליה. בסתיו 1943 ערכו הנאצים מצוד נרחב אחרי יהודים באזור לומבארדיה, בשיתוף פעולה של עושי דברם הפאשיסטים בעיירות ובכפרים הסמוכים. בתקופה זו הרסו הנאצים גם את בית הכנסת הגדול בעיר.  בית הכנסת שוקם לאחר המלחמה, ושיקומו הסתיים רק ב1997.  כיום בית הכנסת פעיל ונמצא ברחוב Guastalla-

בסוף המלחמה נרשמו בעיר קרוב ל 5000 יהודים יחד עם פליטים מקהילות נוספות בצפון איטליה.

החל משנת 1949, לאחר הכרזת עצמאותה של מדינת ישראל, החלו יהודים מארצות ערב להימלט לאיטליה ולמילאנו. ראשית הגיעו יהודי מצרים, בייחוד לאחר כישלון כיבוש תעלת סואץ ב1956, בעקבותיהם הגיעו גם קבוצות גדולות של יהודים מלבנון, סוריה, מרוקו ועיראק.  בהמשך היגרו למילאנו יהודים מלוב ומאיראן.

החל משנת 1975 חיו במילאנו בסביבות 10000 יהודים. רבים מהם עוסקים במסחר. כיום גרים במילאנו כ- 5500 יהודים. בנוסף לבית הכנסת הגדול פועלים בעיר כ 10 בתי כנסת: בית כנסת נוסף של יהודי איטליה עצמם, בית כנסת של יהודים יוצאי איראן, כמה בתי כנסת בנוסח ספרדי וכן בית חב"ד. בעיר פועלים גם כמה בתי ספר יהודיים: בית ספר של הקהילה היהודית האיטלקית, בית ספר של חב"ד ועוד כשני בתי ספר. רוב יהודי מילאנו אינם שומרי תורה ומצוות ואינם מרוכזים בחלק ספציפי של העיר.

באזור בית הספר היהודי ומשרדי הקהילה היהודית, מרוכז מספר יחסית גבוה של משפחות שומרות מסורת. באזור זה מרוכזות גם כמה חנויות, מאפיות ומסעדות כשרות.